Генри Рот (Адам Сэндлер) работает ветеринаром в парке развлечений на Гавайях. Но большую часть времени он уделяет не животным, а многочисленным романам. Парень хорош собой, обаятелен и знает, как за несколько минут понравиться любой женщине. Но однажды его система дает сбой. Рот встречает красивую и обаятельную Люси Уитмор (Дрю Бэрримор), очаровывает ее, но уже на следующий день с ужасом обнаруживает, что девушка совершенно его не помнит.
Друзья рассказывают Генри, что Люси не так давно попала в автоаварию и с тех пор страдает синдромом Голдфилда. Ее болезнь чем-то похожа на ретроградную амнезию. Люси полностью забывает то, что произошло с ней накануне, и думает, что все еще живет тем днем, который был до аварии.
Если бы Генри был менее влюблен, он наверняка оставил бы Люси в покое. Но девушка покорила сердце ветеринара, и он решает добиться ее любви, несмотря на болезнь. А вот какие именно усилия придется приложить Роту - стоит обязательно увидеть. Каждый день ему придется завоевывать сердце Люси снова и снова, и в этой борьбе окажутся хороши все средства - от видеозаписей и личного дневника до бейсбольной биты…
Адам Сэндлер и Дрю Бэрримор ранее уже снимались вместе в кино, но утверждают, что именно «50 первых поцелуев» их любимый совместный фильм, ведь он в правильной пропорции сочетает нежную романтику и множество смешных ситуаций. Пока их герои влюблялись друг в друга, актеры вволю дурачились на съемках и наслаждались гавайской природой. Их легкое отношение к жизни и прекрасное настроение отлично чувствуется на экране. Люси романтична, немного взбалмошна, невозможно очаровательна и покоряет с первого взгляда, а Генри проходит путь от бездушного сердцееда до нежного и заботливого влюбленного. А вместе они не только дали наглядные уроки по завоеванию женского сердца, но и завоевали приз MTV, как лучший экранный кинодуэт, и были признаны одной из самых необычных пар в романтических комедиях.